Acetyl CoA: Ein Schlüsselmolekül bei Diabetes mellitus Typ 2

Die Zahl der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 steigt kontinuierlich. In der Pathogenese von Diabetes mellitus Typ 2 spielt der gestörte Insulinhaushalt eine entscheidende Rolle, da die Glukoseproduktion in der Leber gestört ist. Insulin ist ein sehr wichtiges Hormon, da es im Körper für die Senkung des Blutzuckerspiegel verantwortlich ist. Die Nüchtern-Blutzuckerwerte sind bei Betroffenen daher oftmals erhöht, was an der erhöhten Glukoneogeneserate liegt, die nicht durch Insulin gehemmt werden kann. Die Glukoneogenese ist ein Prozess, der vorwiegend in der Leber stattfindet und bei dem die Glukose aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen wie Aminosäuren, Glyzerin oder Laktat gewonnen wird. Der genaue molekulare Mechanismus war jedoch bisher nicht geklärt.
Die Ergebnisse einer US-amerikanischen Studie zeigen, dass Acetyl-CoA eine Schlüsselrolle spielen könnte. Die Wissenschaftler vermuteten zu Beginn ihrer Untersuchungen, dass die insulinbedingte Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe mit dem erhöhten Glukosespiegel der Leber in Verbindung stehen könnte. Durch die Hemmung der Lipolyse würden dann weniger Fettsäuren zur Leber transportiert werden, was zu einer geringeren Konzentration an Acetyl-CoA und zu einer geringeren Aktivität der Pyruvatcarboxylase führt. Das Enzym Pyruvatcarboxylase katalysiert den ersten Umwandlungsschritt in der Gluconeogenese.
Die Studienergebnisse bestätigten die Hypothese des Forscherteams. In Experimenten injizierten sie Ratten Insulin und stellten fest, dass die Konzentration von Fettsäuren im Plasma und die Glycerinkonzentration innerhalb von fünf Minuten um 90 Prozent verringert waren. Außerdem war der Glukosespiegel in der Leber innerhalb von zehn Minuten um 70 Prozent reduziert, was zu einer Absenkung der Acetyl-CoA-Konzentration um 50 Prozent führte.
Als nächsten Schritt untersuchten die Wissenschaftler, ob Acetyl-CoA in der Leber die Glukosekonzentration in der Leber beeinflusst. Dazu verabreichten sie Ratten Natriumacetat, um den Acety-CoA-Spiegel zu steigern. Dabei wurde beobachtet, dass je höher der Acetyl-CoA-Spiegel und die Aktivität der Pyruvatcarboxylase waren, auch der Glukosespiegel in der Leber stieg. Die Menge an Glykogen, eine Speicherform der Glukose, blieb dabei unverändert.
Weitere Experimente mit fettreich gefütterten Ratten bestätigten die Vermutungen der Forscher. Dort zeigte sich, dass bei diesen Tieren die Lipolyserate beschleunigt war, und dass Acetyl-CoA und Glukose in der Leber in einer höheren Konzentration vorlagen als bei normal gefütterten Tieren. Auf der Suche nach Ursachen für die gesteigerte Lipolyserate in den fettreich gefütterten Ratten bemerkten die Wissenschaftler, dass Interleukin 6 (IL6), ein Protein, das in der Regulierung von Entzündungen beteiligt ist, in einer doppelt so hohen Konzentration vorlag, wie bei Ratten unter normalen Futterbedingungen. Injizierte man Ratten IL6, war die Plasmakonzentration an Glukose signifikant erhöht und auch die Konzentration von Acetyl-CoA war doppelt so hoch, wie bei Tieren, denen IL6 nicht injiziert wurde. Neutralisierte man dieses Protein wiederum, waren die Beobachtungen reversibel.
Um die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen zu überprüfen, untersuchten die Wissenschaftler übergewichtige und insulinresistente Menschen und verglichen die Ergebnisse mit einer vergleichbaren, aber insulinsensitiven Kontrollgruppe. Insulinresistente Menschen hatten einen höheren Nüchtern-Blutzuckerspiegel, Hyperinsulinämie, eine geringere Lipolyserate, größere Adipozyten und höhere Spiegel von IL6 im Plasma und im Fettgewebe.
Bestätigen sich die Ergebnisse durch weitere Folgestudien, könnten die Erkenntnisse genutzt werden, um neue Therapien zu entwickeln. Dies ist insbesondere deshalb von Nutzen, da es bisher keine gezielte Therapie zur ursächlichen Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 gibt.